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多肽微球缓释注射剂中 PLGA Tg 对释药速率的影响

发表时间:2023-10-31 09:03

  PLGA 的玻璃化转变发生在一个相当明确的温 度下,发生玻璃化转变时,其热膨胀系数、热容量、折 射率等也会随之改变,从而间接影响 PLGA 的降解 速率[14] 。判断 PLGA 从开始降解到完全降解的主 要指标是介质温度达到 Tg 时所需要的时间。设置介 质温度在 Tg 附近,PLGA 完全降解所需时间就短,微 球中药物释放就快。微球中 PLGA 的 Tg 值会随分子 量[15]、L∶G 值[16]、PLGA 含量与 g′的增加而增大,达 到某一极值后可能会趋于平稳,也可能会下降;在同 等或相似条件下,L∶G 与 PLGA 含量对 Tg 的影响大 于分子量的影响。利用这些相互作用的关系可以实现对已知分子量、L∶G 或 PLGA 含量的微球进行 Tg 的 预 测:如 L∶G 约 为 50∶50、PLGA 含量小于 60% 的 微 球,其 Tg 在 32~36 ℃;L∶G 约 为 50∶50、PLGA 含量大于 60% 的微球,其 Tg 在 38~42 ℃ ;L∶G 大于 75∶25 的微球,其 Tg 在 45~47 ℃。

  为了快速评价多肽微球注射剂的体外释放情况 及其产品批间的一致性,需研究开发必要的体外加速 释放度试验方法。以注射用醋酸奥曲肽微球为例,其 临床给药周期为 28 d,在体外加速释放试验温度选择 时,参 考 L∶G 约 为 50∶50、PLGA 含量大于 60% 的 微球,其 Tg 在 38~42 ℃,选择低于、高于此范围的温 度,考察温度对微球药物加速释放的影响。

  温度高于其 Tg 范围时,如 45、55 ℃的条件下,4 h 内微球中奥曲肽释放较慢,推测是由于释放介质温度 高于 Tg 上限,使微球中的 PLGA 由玻璃态快速转变 为高弹态,这种形态变化闭合了表面孔隙,从而减少 了药物的扩散;4 h 后在 55 ℃的条件下,微球药物突 然释放加快,推测是由于更高的温度使 PLGA 显现溶 蚀作用,导致药物加快释放[17-18];而在 45 ℃的条件 下,微球 PLGA 的高弹态减慢了药物释放;释放介质 温度选择低于 Tg 下限的 37 ℃条件下,微球中奥曲肽 释放平稳且 24 h 释放量超过 60%。由此可见,选择 略低于微球 Tg 范围下限的温度作为醋酸奥曲肽的体 外加速释放试验的温度比较合适。

  通常的研发实践中,不管什么类型的 PLGA,希 望选择 Tg 约为 37 ℃,或比 37 ℃稍高一些的微球,过 低 Tg 的微球进入体内,会变得太软,释放行为发生变 化;过高 Tg 的微球太硬,不利于药物从微球中扩散 释放。


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