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多肽微球缓释注射剂中 PLGA 关键质量参数对比分析

发表时间:2023-10-30 09:59

  多肽微球缓释注射剂中 PLGA 的特性是由其分子量、L∶G 与含量、g′、Tg 等关键质量属性所决定的。由表 1 可见,5 种 12 个不同规格的多肽微球注射剂 中 PLGA 的 MRw 在 1.2~5.3×104 Da;L∶G 值 有 7 种:50∶50、52∶48、53∶47、55∶45、74∶26、75∶25 和 100∶0;PLGA 含量在 55.8%~80.5%;PLGA 的 g′MAw 在 0.7~4.5×104 Da;奥曲肽微球 PLGA 的 g′值在 0.8 左右,B 值为 3.3~3.5,为星型 PLGA;其他多肽微球 的 g′值为 0.9~1.0,为线型 PLGA;多肽微球注射剂的 Tg 值在 32.1~47.2℃,大部分集中于 35~45℃。

  g′和 B 测定取决于线型参照品的选择,尽可能 选取摩尔比和 MAw 与待测样品相近的 PLGA 作为线 型参照品[10] ,如注射用醋酸曲普瑞林以 PLGA5050- 3A 为 参 照 物,其 他 线 型 载 体 微 球 以 PLGA5050- 2.5A 为 参 照 物,注 射 用 奥 曲 肽 及 PLGA 样品均以 PLGA5545-AP222 为参照物。

  g′值一般在 0~1 之间,g′值越小则样品支化度 越高,g′值越大则样品的线型越好,g′值大于 1 表示 所测样品的线性比所用线型参照物的线性更好。B 值是对非线型样品的支化程度进行量化的参数,线 型参照品对应的 B 值为 2,B 值越大,代表样品的支 化程度越高。由表 2 可见,PLGA 样品的结构有线 型、星型及臂型:线型 PLGA 的 g′值为 0.9~1.0,星型 PLGA 的 g′值为 0.8,B 值为 3.5;臂型 PLGA 的 g′值 在 0.6~0.8 之间变化,且随着 B 的增多而减小;B 值 在 2.5~5.7 之间变化,且随着 B 的增多而增大。

  为了进一步探讨多肽微球注射剂中 PLGA 的 Tg 与分子量、L∶G 值、含量、g′值的关系,选取表 1 和表 2 中具有代表性的微球注射剂和纯 PLGA 样品对其 Tg 作图,图中用样品编号代表不同的 PLGA 和微球。

  样品是 L∶G 为 50∶50 的线型 PLGA,可以看出 PLGA 的 Tg 随着其分子量的增加而 增大。

  样品是 L∶G 约 为 50∶50 的线型 PLGA 微球,可以看出随着微球中 PLGA 含量的增 加,微球的 Tg 也会随之增加,其分子量的走势表明微 球的 Tg 不仅受分子量的影响,还受 PLGA 含量的影 响,且含量的影响较大。

  样品是不同摩尔比的微球,可以看出 随着微球中 PLGA 的 L∶G 值的增加,微球的 Tg 也会 随之增加;对于 L∶G 值相近的线型微球,PLGA 含量 与分子量增加,微球的 Tg 也会随之增加。

  样品是非线型 PLGA 与微球,可以看 出,PLGA 的 Tg 值与其结构之间有一定的关系。对 于多臂型 PLGA 来说,其 Tg 值随支化度或臂数的变 化呈现 2 趋势:当 g′值在 0.7~1.0 或 B 值在 2.0~4.0 时,Tg 会随着 g′值的减小或 B 值的增加而增大;当 g′ 值小于 0.7 或 B 值大于 4.0 时,会随着值的减小或 B 值的增加而减小。样品 6、7、8 是目前**使用星型 PLGA 作为载体辅料的奥曲肽微球[11] ,与样品 22(星 型 PLGA)的 g′、B 及 L∶G 值近似相,但奥曲肽微球 的 g′值较低,因为其 PLGA 相对分子质量与含量均低 于星型 PLGA。

  综上结果表明,L∶G 值越高(LA 含量高),Tg 也 越 高;L∶G 相 同 的 微 球,PLGA 含量低则 Tg 低;而 L∶G 相近的非线型 PLGA 微球的 Tg 值小于线型 PLGA 微球;PLGA L∶G 和含量较高的微球,其 Tg 值子量的影响。


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